发病机理

 

　　β淀粉样蛋白和神经元纤维变化双双起作用

该病的发现者阿尔茨海默在1907年的论文中指出，褐黄斑状的老人斑和线头状物体形成的神经元纤维变化双双出现，是阿尔茨海默症发病的特征。

就是说，老人斑主要成分β淀粉样蛋白的过分积聚，以及它对神经元纤维变化的促进，与随之而来的脑神经细胞的破坏有关联。

　　作为东京都老人综合研究所的病理医生，村山繁雄医师多年来一直观察包括阿尔茨海默症患者在内的老年人解剖脑。他指出：“65岁以上的老年人中，几乎100%都能见到神经元纤维变化，但有的老年人却没有老人斑。仅神经元纤维变化就足以引起脑细胞障碍，但如有老人斑形成，更会促进神经元纤维变化，症状也随之加重。”对于阿尔茨海默症患者，β淀粉样蛋白在脑内的蓄积自30〜40岁开始。此后如果出现神经元纤维变化，就容易发病。人到70岁以后，即使不发生阿尔茨海默症，神经元纤维变化也会开始积蓄。

β淀粉样蛋白作为患者脑部特征出现的褐黄斑（老人斑）的主要成分为肽（缩氨酸）。其分子量约为4,000。按氨基酸数分为Aβ41、Aβ42、Aβ43三种，是阿尔茨海默症发病的元凶。如果能够成功地抑制它的积蓄，或者即使积蓄也能令其迅速代谢，自然就可以防止发病了。

 

治疗药物

 

　　乙酰胆碱类药物独占鳌头

为寻求阿尔茨海默症的治疗药物，进行过多种试验。其中曾发现毒扁豆碱和塔可林对抑制分解乙酰胆碱的胆碱酯酶有效。然而这些药物易引起肝功能障碍以及因胆碱能而出现的恶心呕吐等副作用，而且药效持续时间短，因而不宜使用。克服了这些缺点的药物当属盐酸多内佩吉尔。

实际上，胆碱酯酶（ChE）有两种亚型，一种是大量存在于中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶（AChE），另一种是多存在于末稍组织的丁酰胆碱酯酶（BuChE）。因此，如果是对中枢神经内的AChE有选择性的药物，那么就可以减轻对末稍神经的副作用了。阿塞公司的研究人员研究伊始就制订了探索只对目标酶有抑制作用的化合物的战略。最终找到的盐酸多内佩吉尔表现出1,000倍以上的只对AChE起作用的选择性。临床试验确认了动物试验结果所期待的改善记忆和日常生活动作的效果。关于副作用，只发现有轻微的恶心或呕吐，肝功能障碍等几乎没有发现。说盐酸多内佩吉尔治疗了初期阿尔茨海默症，是恰如其分的。

　　被认为对认知、记忆障碍等阿尔茨海默症主要症状有效并予以认可的药物，在日本只有一种即阿里塞普特（一般称为：盐酸多内佩吉尔）。该药是补充患者脑部亏损的乙酰胆碱的药物，是药品制售商阿塞公司的主打商品。

　　据东京大学药学研究科的岩坪威教授说：“目前虽然还不能断言β淀粉样蛋白的蓄积就是阿尔茨海默症的真正原因，但家族性患者β淀粉样蛋白容易沉积的事实应该说是一个强有力的旁证。”过去20年阿尔茨海默症的研究，以查明β淀粉样蛋白蓄积的机理为中心取得了进展。但是，专家们在将β淀粉样蛋白直接与发病联系在一起的问题上却有些困惑。

无论如何，阿尔茨海默症的研究目标中，早期治疗和预防的成分较之以往是越来越大了。将来会迎来这样的时代，即在职场或自治体的健康检查中，要捕捉β淀粉样蛋白的蓄积和神经元纤维的变化情况，必要时须服用预防药物（或预防用补剂）。预防药物的首选，依现在看肯定是阿里塞普特和雷米尼尔。

　　然而这些药物仍是提高乙酰胆碱机能的对症治疗药物，这一事实不会改变。作为抑制β淀粉样蛋白蓄积的手段在免疫学上是有办法的。这就是前年因出现副作用而被叫停的疫苗。在世人气馁之余，详细的分析也在不断进行。目前看来，疫苗不一定已陷入绝镜，相反，下面的论述显示了疫苗有效性。

 

市场情况

 

　　盐酸多内佩吉尔的销售市场再度活跃

日本的痴呆治疗药物市场只有400亿日元。形成这样小市场的原因是，1996年，当时的厚生省发出指示，要求制造商对五种主要药剂的疗效重新进行评价。制造商进行了与安慰剂对比的临床试验，其结果，除田边制药公司的尼塞路果林外，其他四种未被认可有效而中止销售，当时达1,400亿日元的市场大为缩小。

　　抗痴呆药物盐酸多内佩吉尔（阿塞公司的阿里塞普特）自1999年11月开始在日本市场销售。对轻度和中度阿尔茨海默症的发展有抑制效果，作为抗痴呆药物是唯一取得适应许可的药物。准备今后通过扩大适应范围和增加剂型，将销售额扩大至1,800亿日元。但据最新消息，其将适应症扩大至脑血管型痴呆症的申请被美国食品药品局（FDA）驳回。

阿尔茨海默症的症状大体上可分为记忆障碍和失语等核心症状，以及徘徊、过食等周边行为两部分。作为核心症状的治疗药物，已经有他可林、盐酸多内佩吉尔（商品名为“阿里塞普特”）、里巴斯蒂格敏、加兰他敏（在欧美的商品名为“雷米尼尔”）等四种。

　　日本国内治疗阿尔茨海默症的药物只有一种，即：1999年11月批准的阿里塞普特。阿里塞普特的出现，受到患者、家属及治疗医师的广泛欢迎。日本老年精神医学会监修的《阿尔茨海默型痴呆的诊断治疗手册》中写道：“应对阿尔茨海默症从来都是以看护为主，现在取得了医学干预的手段，意义重大。”

　　不过医师们对阿里塞普特的评价却颇有微词。有医师无可奈何地表示：“治疗阿尔茨海默症没有阿里塞普特不行，这是事实。但其疗效不持久也是事实。疗效延续9个月是公认的数据，实际上过了一年后家属就抱怨：‘到底还是不管事啊！’”

某私立大学医学部的一位教授更坦言：“作为病情恶化尺度的ADAScog70分为满分，最高改善5分者三人中出现一位。这就是阿里塞普特的实力。不过门诊病人因用阿里塞普特病情有相当改善，以及患者变得积极等在分数上没有反映的疗效也很重要。”

　　纵观2002年各种药剂的销售额，改善脑循环和代谢的药物尼塞路果林为148亿日元。脑梗塞治疗药物，盐酸噻氯匹定（第一制药公司）为360亿日元。拜尔公司的阿斯匹林制剂在肠溶剂的基础上增加了新的剂型，销售额比前一年度倍增至24亿日元。这一销售额还可以加上lion公司的巴发林的销售额。考虑到这些阿斯匹林制剂每日6.4日元的低药价，处方数之多可以理解。而盐酸噻氯匹定的药价为79日元，高达10倍以上。

 

新药开发

 

　　不同作用机理的药物在试验中，对药物相互增强作用抱有希望

从各制药商的科研信息可以看出，今后阿尔茨海默症药物的开发仍将围绕乙酰胆碱这个中心。评价痴呆症药物的一个重要指标是药物动态（指药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄）。不言而喻，痴呆症治疗药物必须要到达患病的脑部。迄今为止某些AChE抑制剂新药开发中止，药物动态是其原因之一。对痴呆症治疗药物来说，必须要找出具有良好的入脑性而且能保持较高活力的诱导剂。

日本国内开始大力开展阿尔茨海默症的治疗。日本厚生劳动省的研究班已经制订了第一份治疗指导方针。其中，药物治疗被作为重点，并且指出，在欧美等国已广泛使用日本国内正在治疗试验中的溴化氢酸加兰他敏和里巴斯蒂格敏是“强烈推荐药物”。溴化氢酸加兰他敏选择性虽低，但兼有抑制AChE和调整促进乙酰胆碱产出的尼古丁受体的双重作用。

　　在今年的美国精神医学会全会上发表了溴化氢酸加兰他敏对240名患者进行为时4年的长期试验结果。在轻度至中度患者中，发现有平均12个月的认知障碍等症状的改善或延缓恶化。值得注意的是看护者的看护时间也缩短了大约一小时。

阿塞公司共同开发销售的甲磺酸拉撒里进，通过抑制单胺氧化酶使多巴胺增加。对于阿尔茨海默症Ach的参与是尽人皆知的，关于多巴胺也有不少报道。

　　此外，人们还期待溴化氢酸加兰他敏与盐酸多内佩吉尔的相互增强作用。该药如果取得对阿尔茨海默症和帕金森氏病的适应许可，阿塞公司在美国中枢神经疾患领域的销售网将进一步加强。因此它是该公司进一步发展的重要药剂。

在保护神经的药剂方面，作为谷氨酸受体之一的NMDA受体的拮抗剂盐酸美芒青正在进行第二阶段试验。作为兴奋性氨基酸的谷氨酸，过多的存在会对神经细胞呈现毒性。盐酸美芒青是一种通过阻碍NMDA受体与谷氨酸结合来保护神经细胞的新型药物。在欧洲，人们期待它成为世界首创的阿尔茨海默症高级治疗药物。

　　也有人认为阿尔茨海默症是脑内的炎症。这种假说的内容是：β淀粉样蛋白质引起神经细胞死亡时，周围的免疫细胞活化而产生炎症，继而又助长神经细胞的死亡，从而形成恶性循环。被认为对胃肠影响较小的抗炎症药物，环加氧酶-2的抑制剂罗费可奇希布，目前正在进行预防效果的验证。

β促胰液素（β Secretase）是产生β淀粉样蛋白的一种酶。它将淀粉样蛋白前驱体蛋白质中的β淀粉样蛋白的N端一侧切断。美国的美尔克公司和日本的武田药品公司正在研究这种酶的抑制剂，据说目前尚未取得有特效的抑制剂。

　　促使β淀粉样蛋白质代谢的酶也是存在的。著名的有胰岛素分解酶和中性肽链内切酶的“内普利莱新”。后者为理化学研究所的西道隆臣等人所发现，但随年龄增长其活性要降低。使内普利莱新活性提高的药物如能实现，有可能成为划时代的治疗药物。已经发现促生长抑制素有增加内普利莱新活性的作用。据说开发划时代治疗药物需要十年时间。

 

疫苗受挫

 

希望亦随之而来

　　居住在英国的一位72岁的女性。5年前开始出现认知障碍等症状。过去2年间，阿尔茨海默症轻重程度指标的MMSE测试（详见附表）以3分恶化（满分30分）的速度发展。通过检查和测试疑是阿尔茨海默症，故投以抑制乙酰胆碱酯酶的药物里巴斯蒂格敏。

尽管症状一时有所改善，经过测试效果也得到了确认，但10个月后又返回到了原来的水平。因此就在埃朗（Elan Pharmaceuticals）公司计划的疫苗临床试验研究项目进行了登记。

2000年7月接种了β淀粉样蛋白（Aβ42）的肽疫苗（AN-1792）50微克。在4周后、12周后、24周后重复进行了接种，未见出现有害的副作用。初次接种36周后又接种了新剂型的疫苗。当时进行的MMSE测试结果为23分未变。

　　效果未能确认，又过了6周，突然出现目眩、嗜睡、蹒跚、发烧等症状。该状态已无法再接受MMSE测试了。随即投以类甾醇药物地塞米松，但症状未见好转，于2002年2月死亡。以上是今年才发表的死亡受试者的详情（Nature Medicine 杂志，4月号第448页）。

在埃朗公司的试验计划登记的患者有375人。到去年2月28日为止确认8人患上了脑炎，临床试验被迫中断。但开发计划本身并未中断，埃朗公司的医师们一直在对死亡的患者进行病理解剖，对尚存的受试者继续进行分析。

 

在死亡患者的脑中β淀粉样蛋白消失

　　前面已经提到，阿尔茨海默症的两大特征是，脑内形成老人斑和线头状又象是弯弯曲曲的铁丝样的神经元纤维变化。东京都老人综合研究所解剖过许多遗体的村山繁雄医师（老化临床神经科学）断言：“在65岁以上的剖检中，未发现神经元纤维变化的高龄者是没有的。然而没有老人斑的高龄者是有的。”

　　仅有神经元纤维变化也可以引起痴呆。这就是高龄者的涛罗帕奇病态。这些老人生前出现固执、易生气、好忘事、性格改变等症状。那么是否老人斑就没什么意义了呢，那倒也不是。老人斑仍旧是阿尔茨海默症的必备条件，并且与病重有关。

据村山医师说，脑的边缘系和脑干的青斑核（与睡眠觉醒相关）去甲肾上腺素发动性神经细胞上形成的神经元纤维变化不受老人斑形成的影响。“然而掌管精神机能的神经细胞所在的新皮质上，出现神经元纤维变化扩大的场合，老人斑的形成就是导火索了。”

据说神经元纤维变化仅局限于边缘系的患者症状比较轻。村山医师将其比喻为计算机并做了这样说明：“包括（掌管短期记忆的）海马等在内的边缘系相当于硬盘，而新皮质则相当于CPU（中央处理器）。边缘系的故障只影响记忆，而如果是新皮质的场合，信息处理能力就要全面降低了。”

 

由于疫苗的抗体诱导患者的症状得到改善

　　基于上述理由，如果利用疫苗抑制β淀粉样蛋白的积聚，或虽积聚也能令其减少的技术开发出来，肯定是向阿尔茨海默症的克服迈出巨大的一步。就上述72岁女性进行报道的英国萨赞普顿大学临床神经科学的杰姆兹.A.R.尼克尔氏，在报告脑炎发病的来龙去脉的同时，还就解剖后患者脑部的样子报告说：“几乎没有β淀粉样蛋白老人斑在大脑新皮质中广泛展现”。而且，对那些领域的β淀粉样蛋白的免疫反应，据说与作为清洁工细胞的小神经胶质有关。

国立疗养所中部病院长寿医疗中心主任、神经炎专家田平武指出：“有意思的是，该报告说，没有β淀粉样蛋白老人斑的部分有神经元纤维变化和脑淀粉样蛋白性血管障碍。尽管没有β淀粉样蛋白，却只有这样一些变化，这是普通阿尔茨海默症患者脑部没有见过的现象。”

　　言之，在疫苗诱导的抗体的参与下，脑内发生抗原抗体反应，与巨噬细胞同类的脑内小神经胶质细胞活化，将β淀粉样蛋白质除掉了。继萨赞普顿大学之后，瑞士苏黎士大学克里斯托法.福克氏检查了30名投与了疫苗的患者，发现对β淀粉样蛋白的抗体价变高的患者，在MMSE测试等方面成绩都有改善。这项研究结果已在专业性杂志Neuron上发表。其中虽也包括了三名发生一时性脑脊膜炎的患者，但其中二人在认知测试中也被确认为有改善。

疫苗看来是有效的。但以脑炎发病风险为代价是划不来的。是否能将诱导抗体的力量与引发脑炎的机制分离开来呢？世界上进行这种尝试者不胜枚举，其中也包括上面提到过的田平主任的研究小组。

 

炎症原因与抗体诱导相分离是可能的

　　埃朗公司的疫苗不是单纯的以抗体为中心的液体性免疫，而是使动员细胞伤害性的T细胞的细胞性免疫也同时活化起来，这就是问题之所在。相反，如果引起这两种免疫反应的部分（抗原决定簇）不重复，只将活化液体性免疫的片断制成疫苗，事情就会变好了。

加拿大多伦多大学神经变性病研究中心的皮特.乔治.希斯罗普中心长研究了接种这种疫苗诱导出来的抗体，发现这些抗体全都认识β淀粉样蛋白肽从N端数起，第4至第10号氨基酸所构成的部分。

用这部分肽为小鼠做免疫，所得抗体既抑制β淀粉样蛋白质的凝聚，又避免了对细胞的伤害。就是说，只要掌握了这个部分，就可能诱导出适合预防阿尔茨海默症的抗体。埃朗公司的目的也就在这里。据说该公司正在开发向这部分肽融进只引起抗体产生而对人体无害的蛋白质的新的疫苗。

 

不诱导细胞伤害性T细胞的口服疫苗也正在开发之中

　　诱导免疫反应的助手T细胞中，有诱导细胞性免疫的Th1 （1型），和诱导以抗体为主的液体性免疫的Th2 （2型）。希斯罗普教授和埃朗公司好不容易达成一致的结论，简言之就是要不刺激Th1，只活化Th2。

　　活化了Th2，Th1就有受抑制的倾向，因此希望进一步活化Th2。能满足这一希望的就是刺激肠道免疫的方法。口服疫苗可到达肠道，从而刺激肠道免疫。这时受到诱导的是Th2。因为刺激肠道免疫有可能抑制细胞性免疫作祟的疾病。基于这一想法，美国哈巴德大学的哈瓦德.瓦依那教授对患多发性硬化症自身免疫病的疑难病患者施用了口服疫苗。

　　多发性硬化症的原因目前还不太清楚，只知攻击一部分神经的T细胞受到了诱导。瓦依那教授的作法是，合成受攻击的神经部分并让患者服用，试图缓解细胞伤害性T细胞的攻击。这种作法是否可以用于阿尔茨海默症疫苗的想法，则是出自上面提到过的田平主任和该中心的研究员原英夫医师。原医师曾在瓦依那教授处留学，于今年6月在日本基础老化协会发表的肠道免疫刺激疫苗等研究成果。其原理是：在联带腺病毒的病毒（AAV）基因中插入β淀粉样蛋白质（1-43）的cDNA，并装入胶囊，制成口服疫苗。患者服用该疫苗后，在十二指肠等消化道粘膜上皮细胞中产生β淀粉样蛋白。对其反应而诱导出的抗体进入脑部，将蓄积的β淀粉样蛋白除掉。

　　脑与血管之间有所谓脑血关卡的屏障组织，但抗体却能够进入脑部。为了感知血液中激素和糖的浓度，脑中开放之处有7处之多。抗体可以从开放处进入并扩展至全脑。

　　信号肽有将细胞内产生的蛋白质和肽向细胞外分泌的作用。田平主任说：“如果产生的β淀粉样蛋白一直在细胞内存留下去，细胞有可能死去。因此，按原氏的想法，附加了淀粉样蛋白前驱体蛋白质的信号肽。” 将疫苗投与了45周龄的阿尔茨海默症模型转基因鼠。只一次投药就产生了6个月的抑制β淀粉样蛋白沉积的效果。

　　根据原医师等发表的研究成果，未投疫苗的小鼠，相当于脑表面积2.5%的老人斑得到了确认，相比之下，投过疫苗的小鼠则只确认了0.5%，由此得以确认了β淀粉样蛋白的清除效果。田平主任认为：“假如这一效果在人体上也能再现，那么6个月服用一次的疫苗就能实用化了。”

当这种疫苗实用化之际，什么样的患者可以适用呢？田平主任说：“MMSE测试* 得20分以上者适用可能没有问题。15分左右者出于抑制恶化的期待也可推荐服用。10分以下的恶化病例究竟是否服用就需要慎重研究了。”

　　在给人类服用之前，有必要先用与人类最接近的灵长类动物做一下试验。田平主任计划与国力感染病研究所合作，以食蟹猴为对象，进行疫苗的安全性试验。

东京都老人综合研究所的村山医师指出事态的紧迫性，他说：“最近，看护老年患者的老人也出现了痴呆恶化的病例。”看来，开发安全有效的疫苗这一解决之道可能更值得关注了。■

　　* MMSE测试法对被测试人就约20个日常最基本问题提问，比如“今年是哪一年？”满分30分。20分以下有痴呆的可能性。