在赛马中，预言成败其实很简单，跑在最前面的那匹马通常会表现出众，赢得成功。在药物的发现过程中，该预言同样灵验，尤其是经先导优化处理，将药物的发展潜力加强后。药物的发展潜力包括以下几项：药物能否制成口服剂型，是否有较好的生物利用度以及是否有良好的毒性研究进展等。

位于加利福尼亚州的Symyx Technology公司是一家专注于有发展潜力的药物并提供相关服务和技术产品的公司。“Symyx公司之所以对该领域感兴趣是因为我们有开展微型实验的特长，可以满足您用有限数量的药物获得更多实验数据的需求”，该公司生命科学研究部的主管Stephen Cypes介绍说。在药物的先导优化阶段，通常都要进行微型实验，虽然也有一些客户为优化先导药物，事先将他们的样品化学修饰。“Symyx公司能够帮助客户明确他们所做的化学修饰是否真正增强了先导药物的某种特性，从而使先导物由有发展潜力的药物跃升为可市场化的剂量形式。”Symyx公司提供的将有限数量的药物活性成分最优化服务，包括活性成分与辅料可溶性、PH值的检测，在不同处理条件下（包括高温、氧化形式及见光条件）降解的程度，形成赋形剂的能力，结晶及形成多晶形物的能力，能否制成口服剂型及盐类选择的研究等。

“在药物发现的后期就可以提供这些服务，这样顾客就可以对他们的药物充满信心，因为通过检测，可以清楚的知道他们的临床试验药物最终可以应用于人类，”Cypes说。“不进行微型实验是有一定的风险的，因为你所开发的药物事实上并不能制成一种可商业化的药剂形式，而你却事先不知道。”所以，Symyx公司鼓励客户要尽早进行先导优化，因为他们的微型实验技术只需要很少量的活性药物成分就可以检测。

Symyx Technoligies公司的首席科学官Byeong Chang博士，多年来一直关注着先导生物制剂的配方。他介绍说：“通常来讲，批量生产一次后就需要进行先导优化，因为配方研究通常需要大量的药物底物，而且杂质可能会影响对产品内在稳定性的评估。而且，配方研究是为后面的临床研究做准备。”

Charles River是一家生物医药外包公司，为客户提供先导优化服务及药物生物技术的实证研究。该公司更多的关注先导优化过程中药物代谢、药效及毒性研究等方面。首席科学官Alain Stricker-Krongrad介绍说，值得一提的是：Charles River公司带头使用人类疾病的相关动物模型（例如用于检测新型抗肿瘤药物的小鼠模型）优化先导药物。癌症模型的最后结果分析通常包括利用某种成像技术（例如核磁共振成像、生物发光或正电子体层扫描术）来精确的测量肿瘤的生长、血管发生或者生物化学活性。它可以与生物标记的定量分析结合使用。对每一项治疗，这些技术都会为药物的开发提供一个完美的过渡，加速人类为医院和诊所提供更好的药物的进程。

美国康涅狄格州的FujiFilm Life Science公司的高通量表面等离子体共振系统（Surface Plasma Resonance System）AP-3000可用于非标记的蛋白小分子之间相互作用的分析。该公司的市场拓展经理Don Janezic介绍说：“AP3000是专门为药物的二次筛选过程中进行先导优化而设计的，可以从药物库中筛选到一个更适合先导优化的亚库”。“因此，在先导优化的过程中，我们所做的就是帮助那些制药厂商，将研究的目光聚焦在功能分析中他们已经发现的大量药物上，并在此基础上通过高通量，无标记的蛋白间互作分析技术，将他们研究的目标缩小至更有潜力的药物亚库上”。该技术有望与传统的高通量筛选技术结合使用，以发挥更大的作用。

根据Lanezic的说法，AP-3000可以在24小时内检测10个384微孔板的样品。同时，该系统对分子量在几百道尔顿以下的小分子蛋白间的相互作用非常敏感，这在基于片段长度原理的药物发现过程中是非常有用的。分析过程无需标记，减少了小分子蛋白相互作用时可能出现的假阳性或假阴性结果的干扰。AP-3000完成以下几种分析：结构亲和力分析（药物与靶标之间的亲和力值，K_D），解离/结合常数及平衡状态的亲和性等。Janezic介绍说：“有时候，先导物的优化只关注少数几种药物化合物。在药物化学或基于结构设计基团的先导优化过程中，你往往可以看到，大家关注的焦点仅仅是药物化合物某个基团间的结构活性关系。”为了挑选性能良好的先导药物，很多制药厂都在筛选和优化的过程中利用计算机模拟药物的结构。

计算机模拟

剑桥马萨诸塞州的Forma Therapeutics公司多年来一直在探索结构生物学的药物发现途经。基于蛋白质结构的药物发现包括两个步骤：X射线晶体学及随后的计算机分析——分析过程借助于Forma公司的CS谱图专利平台，这是一种基于片段大小的计算机模拟方法。公司的创建者，首席科学官Steve Tregay博士详细讲述了计算机模拟技术的工作原理：通常用含有30~40个片段的测试集合将蛋白结构表面的测试数最小化，然后就寻找蛋白质表面能够与片段同源结合的位点。“我们需要做的就是小心翼翼的绘制出蛋白表面结合位点的图谱，并进一步鉴定活性位点、变构调节位点，在更广阔的蛋白—蛋白结合的表面发现关键的互作位点”，Tregay介绍说，“蛋白质表面结构的分析及相关互作位点的鉴别，为药物靶标的筛选、小分子药物的发现及先导化合物的优化过程提供了很好的途经。”

另一个运用计算机模拟技术进行先导化合物优化的是位于麻省莱克辛顿的EPIX Pharmaceuticals公司。在先导物优化前，该技术被用于G蛋白偶联受体及离子通道的研究。在先导物优化的过程中，利用计算机模拟技术可以检测与优化先导化合物靶向与脱靶过程中的结合特性。该技术平台整合了医药化学与计算机技术。“我们利用计算机模型，在先导物优化的动态过程中验证假设，对于我们制备的每种药物，都通过药物化学与计算机模拟两种方法进行综合评估。这样做不仅减少了不必要的工作，同时也提高了治疗的效果”，EPIX Pharmaceuticals公司药物研发和生产部的副主任Sheila DeWitt博士介绍说。

“在先导物优化的过程中，我们试图在最短的时间内，对数量有限的化合物进行特性最优化。要充分利用先导优化过程中我们已经获悉的数据和信息”，DeWitt介绍说，“这就要求我们缩短先导优化的时限，从而达到行业标准。”通常，在计算机模拟的药物筛选过程中，利用计算机的受体或离子通道模型，可以从市面上多家供应商提供的400万余种化合物中筛选到10~30万种化合物。一旦筛选结束，公司就会购买100~300种化合物作进一步的测试，一方面减少了待检测化合物的数目，另一方面也对靶物进行了鉴定分析。靶物的鉴定成为Hit to Head分析方案的第一步。虽然计算机模拟的过程中会用到先导物的分子对接技术，但靶物的鉴别却在体外、受体或离子通道模型的分析过程中进行，通过交叉数据搜索来完成。在先导优化的过程中，设计的化合物中大约有十分之一被优先筛选合成并体外检测。对数目较少的化合物库进行检测，不仅节约了时间，而且也大大降低了高通量使用计算机模拟技术的成本。

第三个例子是位于加利福尼亚的Sapient Discovery LLC公司，他们发明了一种药物虚拟筛选平台，为发现序列同源的新靶标，必须对一系列的X射线晶体结构进行分析。可以利用根据新靶标建立的模型完成虚拟筛选工作。公司的研究人员从容量高达2000万以上的虚拟化合物库中，筛选出了300~500种化合物，随后购买这些化合物并进行生化分析，以期进一步筛选到理想的化合物，完成先导物优化的过程。Sapient还与一些大的制药公司、生物技术公司及虚拟公司合作，共同对先导物优化，努力将这些靶物应用于临床实验。

“我们喜欢做一些先导物共晶体结构鉴定的工作，这样我们就可以明确化合物与蛋白的结合位点，是蛋白的表面还是活性位点”，Sapient公司的首席科学官Kal Ramnarayan博士介绍说。“聚合物共晶体分析有助于加速先导物优化的过程，因为通过共晶体结构分析，我们就只会关心那些与目的蛋白相互作用的化合物。”

很多专家，包括Ramnarayan都认为，先导优化工作开展的越早越好。“在我看来，一旦生化分析和功能研究表明某种化合物有潜力，随后就应该尽快进行先导物优化与聚合物共结晶研究，这样你就可以在动物体上做实验之前，将那些可能有问题的化合物排除掉。”而且，随着基于结构的计算机模拟及高通量虚拟筛选技术的发展，早日排除没有药物发展潜力的化合物已成为行业的原则，而不是侥幸的例外。

小结

    在药物研发的过程中，先导物优化是一个非常重要的过程。当今发展的两大趋势是增加外部设备及虚拟技术的应用，二者的共同目标是显著降低药物研发的成本。先导优化通过提供专业的技术和鉴定结果，为药物的发现降低了成本；而虚拟筛选技术及虚拟靶标和化合物结构数据库的应用，又可以帮助研究人员减少筛选化合物的数目，同时也降低了研发成本。